El edificio, obra del arquitecto Joaquín de Vargas, comienza a construirse en los últimos años del siglo XIX por su fachada Sur y se remata en 1905 en la fachada Norte. Es ésta, la que da acceso a la calle Gibraltar, la que conserva mayor pureza modernista. Sin ninguna duda, se trata del único ensayo de estilo modernista en Salamanca. El conjunto, formado por fachada de dos cuerpos, patio y verja, es de gran sencillez. La decoración, de una gran influencia del Art Nouveau belga, se circunscribe a la primera planta y a las verjas. La puerta, formada por un arco bajo, adornada la madera con motivos florales y acuáticos y resaltados en relieve, no pasó desapercibida para Francisco Ayala que en una visita a Salamanca quedó enamorado de esta fachada y la inmortalizó en su libro de poemas “El jardín de la Delicias”.
Pero es la fachada Sur, la que da al río, la que despierta más interés por su espectacularidad. Destaca, por encima de todo, la articulación de la galería de hierro y cristal con la robustez del muro de piedra. A estos niveles hay que añadir el escalonamiento, necesario por otra parte para salvar la irregularidad del terreno.
En el fondo, la fachada principal de la Casa Lis responde a una concepción muy clasicista comparable, históricamente, a la que traslucían los hoteles parisinos del siglo XVIII.
La utilización del hierro, tanto en la fachada Sur como en el patio central, adquiere matices muy expresivos. Los calados de las enjutas de los arcos del pórtico, los herrajes de los miradores, las finas columnas de fundición, aportan un diseño innovador alejado de su función estructural.
El tercer elemento que destaca del edificio, además de sus dos fachadas, es le patio central. Consta de galerías adinteladas apoyadas en columnas de fundición. En el piso inferior resalta la decoración de los estucos de puertas y frisos corridos. Se trata del elemento decorativo más modernista de los que se conservan actualmente. En la parte superior de la galería es interesante el diseño de los herrajes por la representación persistente de la flor de lis como alusión al apellido del propietario. El patio era abierto siguiendo la concepción de patio andaluz. No en vano, Vargas había nacido en Jerez de la Frontera.
En la actualidad, el patio se cierra con una magnífica vidriera emplomada realizada en 1995 por el artista catalán Juan Villaplana, siguiendo un diseño de Manuel Ramos Andrade. Tanto en esta vidriera como en el resto de las intervenciones en vidrio que se hicieron con la actual reforma, han conseguido dar una riqueza cromática que el edificio no poseía en su época. Tanto la elección de los materiales –vidrios de tipo Tiffany- como el extraordinario trabajo realizado por Villaplana configuran un conjunto de vidrieras que llaman la atención de los visitantes y suscitan el comentario favorable de los expertos. En un futuro, estas magníficas vidrieras serán valoradas como piezas importantes del Museo.
Don Miguel de Lis no pudo disfrutar mucho de su casa ya que falleció en 1909, apenas cuatro años después de su finalización. Sus nuevos inquilinos, dos generaciones de la familia del rector Esperabé, la habitaron durante más de tres décadas.
La historia más reciente es la del abandono, de la ruina, la que suscitó el interés de Ayala y de poetas salmantinos cono Aníbal Nuñez – “Colgante llamarada oblicua hacia poniente…”- o José Ledesma – “Cuánta ruina en la ausencia y cuántos azulejos de herrumbre!” – hasta que llegan los primeros ayuntamientos democráticos y el Plan Especial del Barrio Antiguo y, mediante la expropiación, la Casa Lis se salva de la ruina y pasa a ser de dominio público. En los años ochenta, el Ayuntamiento destina el edificio a Casa de Cultura.